Ο Άγιος, αναδείχθηκε μεγάλος διδάσκαλος της μοναχικής πολιτείας και ονομάσθηκε από την Εκκλησία Καθηγητής της Ερήμου και Μέγας.
Υπήρξε και μεγάλος υπερασπιστής της Ορθοδόξου Πίστεως (τότε υπήρχε η αίρεσις του Αρειανισμού και ο Άγιος για να υπερασπισθεί την Α’ Οικουμενική Σύνοδο της Νικαίας και τον διωκόμενο Μέγα Αθανάσιο, υποχρεώθηκε να μεταβεί στην Αλεξάνδρεια). Μαθητής και βιογράφος του υπήρξε ο άγιος Αθανάσιος ο Μέγας, Αρχιεπίσκοπος Αλεξανδρείας, τότε Διάκονος, ο οποίος κατέγραψε τον θαυμαστό βίο του.
Πρόβλεψε με θαυμαστή ακρίβεια το θάνατό του, ο οποίος συνέβηκε σε ηλικία 105 ετών. Έχοντας μάθει από την θεία Χάρη ότι το τέλος του πλησιάζει, επισκέφτηκε τους μοναχούς που βρίσκονταν στο «έξω όρος». Είπε στους αδελφούς, ‘Αυτή είναι η τελευταία μου επίσκεψη σε σας. Αφού αποχαιρέτησε τους μοναχούς στο έξω Όρος, ήρθε στο «μέσα όρος» όπου συνήθιζε να μένει. Και ύστερα από μερικούς μήνες ασθένησε.
Λίγο προτού κλείσει τα μάτια του, λέγει στους μοναχούς, που βρίσκονται κοντά του: Εγώ πορεύομαι την οδόν των πατέρων, γιατί βλέπω να με καλεί ο Κύριος… αναπνέετε πάντοτε τον Χριστό και πιστεύετε σ’ αυτόν. Ζήσετε σαν να πεθαίνετε καθημερινά.… γι’ αυτό να είστε πάντα όλο και προθυμότεροι, να είστε πιστοί πρώτα του Θεού και ύστερα όλων των αγίων, ώστε, μετά το θάνατο, να σας δεχτούν και αυτοί ως γνωστούς και φίλους ‘εις τας αιωνίους σκηνάς’… Θάψετε, λοιπόν, το σώμα μου και κρύψετε το, ώστε να μην γνωρίζει κανείς τον τόπο της ταφής μου παρά μόνον εσείς. Μοιράσετε τα ενδύματα μου.
Στον Αθανάσιο τον επίσκοπο δώσετε μια μηλωτή (δέρμα προβάτου) και το ιμάτιο πάνω στο οποίο κοιμάμαι, το οποίο ο ίδιος μου το έδωσε καινούριο, αλλά το οποίο πάλιωσε μαζί μου. (Κατόπιν ο Μ. Αθανάσιος τον φορούσε πάντοτε ως φυλαχτό.) Στον Σεραπίωνα τον Επίσκοπο δώσετε την άλλη μηλωτή, και σεις κρατείστε το τρίχινο ένδυμα. Λοιπόν, σας αποχαιρετώ, παιδιά μου, γιατί ο Αντώνιος φεύγει, και δεν θα είναι πια μαζί σας’. Και με τα λόγια αυτά παρέδωσε την άγια ψυχή του στον Θεό, στις 17 Ιανουαρίου 356. Τον έθαψαν κατά την επιθυμία του, σε άγνωστο μέρος. Ο τάφος του έμεινε, πράγματι, άγνωστος.
Τα Λείψανα του αγίου Αντωνίου ανακαλύφθηκαν στην Αιγυπτιακή έρημο, μετά από όραμα, το έτος 561 επί Ιουστινιανού και μεταφέρθηκαν στην Εκκλησία του Αγίου Ιωάννου του Προδρόμου στην Αλεξάνδρεια, απ’ όπου περί το 635, λόγω της προελάσεως των Αράβων, μεταφέρθηκαν στην Κωνσταντινούπολη.
